Wie CRISPR/Cas13 RNA-Viren zerschneidet
Viren sind eine unberechenbare Bedrohung für die weltweite Gesundheit, für Wirtschaft und Gesellschaft - das wissen wir spätestens seit der SARS-CoV-2 Pandemie. Seit Beginn der Pandemie sind mehrere Millionen Tote zu beklagen. Noch immer fehlt es an wirksamen Therapeutika gegen SARS-CoV-2 und neu auftretende Varianten. Tatsache ist: Auch gegen viele anderen Viren gibt es bis heute keine Therapeutika. Potenzierende Viruslast, hohe Mutationsraten und limitierte Angriffspunkte sind Viren inhärent, machen sie zu wahren „Überlebenskünstlern“ und stellen hohe Anforderungen an die Wirkstoffentwicklung. Das große Verlangen die Pandemie zu überwinden, verhalf neuen Technologien auf der Basis von mRNA und ebenso neuen Wegen in der drug delivery zum schnellen Durchbruch in der Impfstoffentwicklung - entgegen den Erwartungen vieler Experten.
Analog dazu braucht es Durchbrüche in der antivirale Wirkstoffentwicklung. Es braucht hochinnovative Ansätze, die eine Bekämpfung von viralen Infektionen ermöglichen. Deswegen unterstützt die SPRIND mit dieser Challenge neue technologische Ansätze für Sprunginnovationen zur Bekämpfung von viralen Infektionen.
00:00
Ziel der Challenge: Neue Ansätze für die Wirkstoffentwicklung antiviraler Therapeutika
Ziel der Challenge ist es mit bahnbrechenden Technologien das Repertoire an antiviralen Therapeutika zu erweitern, damit in Zukunft neue Behandlungsmöglichkeiten zur Auswahl stehen und Patient:innen schnell geholfen werden kann. Die Challenge Teams entwickeln Ansätze für Breitbandvirostatika und Plattformtechnologien zur schnellen Entwicklung antiviraler Wirkstoffe. Am Ende der Challenge soll der aus dem Lösungsansatz hervorgegangene Wirkstoff in einem der Entwicklungsstufe angepassten Proof of Concept getestet werden.
CRISPR/CAS13
Team CRISPR antivirals nutzt das antivirale CRISPR/Cas-Abwehrsystem, das in Millionen von Jahren der Evolution von Bakterien perfektioniert wurde, um die Vermehrung und die zytopathischen Wirkungen von RNA-Viren wie SARS-CoV-2 durch Spaltung ihres viralen Genoms und ihrer mRNA zu blockieren.
iGUARD platform
Das iGUARD-Team entwickelt molekulare Therapeutika der nächsten Generation auf RNAi-Basis gegen Atemwegsviren und nutzt dabei maschinelles Lernen zur automatischen Identifizierung von Zielstrukturen sowie eine optimierte Vektorplattform für die Verabreichung und präklinische Validierung in humanen, patientenrelevanten Modellen.
Virustrap
Das Team Virustrap nutzt die DNA-Origami-Technologie, um Fallen für Viren im Nanomaßstab zu bauen.
MucBoost
Das Team MucBoost entwickelt ein Upgrade gegen Krankheitserreger: zur Verstärkung der antiviralen Wirksamkeit von Schleim.
Die Teilnahme an der Challenge fordert die Teams voll und ganz. Wir begleiten und fördern Sie deshalb intensiv und individuell. Dazu gehört die Finanzierung der Teams genauso wie eine individuelle Betreuung durch eine:n Challenge Coach:in, der:die einschlägige Erfahrung im Challenge-Bereich hat und selbst schon Innovationen mit hohem Impact umgesetzt hat.
Im ersten Jahr der Challenge hat die SPRIND die Arbeit der Teams bereits mit bis zu 700.000 Euro finanziert, im zweiten Jahr mit bis zu 1,5 Millionen Euro sowie im laufenden dritten Jahr mit bis zu 2,5 Millionen Euro. Damit sich die Teams voll und ganz auf ihre Innovationen konzentrieren können, finanzieren wir schnell und unbürokratisch.
Noch einen Schritt weiter gedacht: Ideen mit dem Potential für Sprunginnovationen müssen in den Markt gebracht werden, um Patient:innen zugute zu kommen. Deswegen unterstützt die SPRIND Projekte mit Sprunginnovationspotential auch nach Ende der Challenge weiter.
Im Oktober 2023 hat die Expertenjury im Auftrag der SPRIND die Teilnehmer für die dritte und letzte Stufe der Challenge "Broad-Spectrum Antivirals" ausgewählt. Vier Teams erhalten für die kommenden zwölf Monate jeweils bis zu 2,5 Millionen Euro für die Weiterentwicklung ihrer radikal neuen Wirkstoffe gegen virale Krankheiten.
00:00
Science-Youtuber Jacob Beautemps stellt bei Breaking Lab die sechs Challenge-Teams der 2. Stufe vor
Revolution in der Medizin? Jacob Beautemps schaut sich die CRISPR CAS Technologie genauer an
Unsere Jury aus Wissenschaftler:innen und Science Entrepreneurs wählt unter allen Bewerbungen die Teams aus, die das Zeug dazu haben, Sprunginnovationen umzusetzen.
Joachim Spatz
Karin Mölling
Detlev Riesner
Nikolaus Rajewsky
Manfred Schubert-Zsilavecz
Holger Reithinger
vom 28.02.2022
Was ist eine „Innovation Challenge“? Welche Rolle spielen dabei Wettbewerb und Kooperation? Und worum geht es bei den aktuellen Challenges der SPRIND? Unser Host Thomas Ramge fragt: Dr. Diane Seimetz, Mitgründerin von Biopharma Excellence und Innovationscoach, sowie Dr. Jano Costard, Challenge Officer der Bundesagentur für Sprunginnovationen
Sie haben weitere Fragen?
Wenn Sie Fragen oder Anregungen haben, können Sie uns gerne unter challenge@sprind.org kontaktieren.
Nicht nur Menschen, sondern auch Bakterien müssen sich gegen Viren wehren. Dazu nutzen sie ein antivirales Abwehrsystem namens CRISPR/Cas. In den letzten Jahren hat vor allem CRISPR/Cas9 hohe mediale Aufmerksamkeit erhalten – denn das Enzym lässt sich auch beim Menschen einsetzen: als Genschere.
“CRISPR/Cas9 wurde ursprünglich von Bakterien zur Bekämpfung von DNA-Viren etabliert und wird bereits vielfältig in der Klinik eingesetzt, zum Beispiel für die Therapie von Erbkrankheiten”, erklärt die Medizinerin Prof. Dr. Elisabeth Zeisberg von der Universität Göttingen. Aber Bakterien wehren sich nicht nur gegen DNA-Viren: Dank eines Enzyms namens CRISPR/Cas13 können Bakterien auch RNA-Viren zerschneiden und die Viren damit unschädlich machen.
“CRISPR/Cas9 wurde ursprünglich von Bakterien zur Bekämpfung von DNA-Viren etabliert und wird bereits vielfältig in der Klinik eingesetzt, zum Beispiel für die Therapie von Erbkrankheiten”, erklärt die Medizinerin Prof. Dr. Elisabeth Zeisberg von der Universität Göttingen. Aber Bakterien wehren sich nicht nur gegen DNA-Viren: Dank eines Enzyms namens CRISPR/Cas13 können Bakterien auch RNA-Viren zerschneiden und die Viren damit unschädlich machen.
Wo genau die RNA zerschnitten werden soll, wird vorher am Computer analysiert. Zeisberg hat drei Kriterien für eine optimale RNA-Stelle aufgestellt: Das Virus muss an einer relevanten Stelle getroffen werden, die ausgesuchte RNA-Stelle sollte möglichst nicht von Mutationen betroffen sein und es darf kein Äquivalent im menschlichen Genom geben. “Im Falle von SARS-CoV-2 haben wir 31 solcher RNA-Stellen zusammen mit den entsprechenden Guide-RNAs identifiziert, von denen sich sieben in einem Modellsystem als optimal herausgestellt haben.”
“CRISPR/Cas9 wurde ursprünglich von Bakterien zur Bekämpfung von DNA-Viren etabliert und wird bereits vielfältig in der Klinik eingesetzt, zum Beispiel für die Therapie von Erbkrankheiten.”
Als die Corona-Pandemie 2020 ausbricht, wird eine Therapie gegen RNA-Viren dringend benötigt. “Da fanden wir es naheliegend, dass wir CRISPR/Cas13 als antivirale Therapie für uns Menschen nutzen können, sozusagen als Geschenk der Natur”, sagt Zeisberg, Gründerin der Avocet Bio GmbH. Tatsächlich kann Zeisberg mit ihrem Team innerhalb kürzester Zeit zeigen, dass CRISPR/Cas13 in mit SARS-CoV-2 infizierten Zellen die Infektiosität zu 99 Prozent reduziert. Und nicht nur der Proof of Concept in den Zellen gelingt, auch die ersten Tierversuche sind erfolgreich: “Bei mit SARS-CoV-2 infizierten Hamstern kam es zu einer deutlichen Reduktion der Lungenschäden”, berichtet Elisabeth Zeisberg.
Damit das Enzym CRISPR/Cas13 die virale RNA zerschneiden kann, muss es zunächst an die richtige Stelle gebracht werden. Dazu werden sogenannte Guide-RNAs – kleine RNA-Schnipsel – benötigt. Die Guide-RNAs leiten Cas13 zur Ziel-RNA-Sequenz. Dort bindet Cas13 und zerschneidet die RNA zielgerichtet.
Damit das Enzym CRISPR/Cas13 die virale RNA zerschneiden kann, muss es zunächst an die richtige Stelle gebracht werden. Dazu werden sogenannte Guide-RNAs – kleine RNA-Schnipsel – benötigt. Die Guide-RNAs leiten Cas13 zur Ziel-RNA-Sequenz. Dort bindet Cas13 und zerschneidet die RNA zielgerichtet.
Dass die ausgewählten RNA-Stellen eher nicht von Mutationen betroffen sind, bestätigte sich bereits in der Pandemie. “Alle von uns als optimal befundenen Guide-RNAs, die wir wohlgemerkt zu einem Zeitpunkt identifiziert haben, als es nur die Wuhan-Variante des SARS-CoV-2 Virus gab, decken alle weiteren bisherigen Varianten zu 100 Prozent ab”, erzählt Elisabeth Zeisberg und fügt optimistisch hinzu: “Das macht es wahrscheinlich, dass auch zukünftige Varianten, die wir heute noch nicht kennen, effektiv behandelt werden können.”
Derzeit beschäftigt sich Elisabeth Zeisberg vor allem mit der Frage, wie das Verpackungsmaterial rund um die CRISPR/Cas13-Enzyme aufgebaut wird: “Also wie bekommen wir die Therapie dahin, wo wir sie brauchen, also im Fall von SARS-CoV-2 in die Atemwege? Das ist jetzt der Schwerpunkt unserer Arbeit, hier eine Formulierung zu entwickeln, damit wir ein effektives Nasenspray beziehungsweise einen effektiven Inhalator entwickeln können."
Derzeit beschäftigt sich Elisabeth Zeisberg vor allem mit der Frage, wie das Verpackungsmaterial rund um die CRISPR/Cas13-Enzyme aufgebaut wird: “Also wie bekommen wir die Therapie dahin, wo wir sie brauchen, also im Fall von SARS-CoV-2 in die Atemwege? Das ist jetzt der Schwerpunkt unserer Arbeit, hier eine Formulierung zu entwickeln, damit wir ein effektives Nasenspray beziehungsweise einen effektiven Inhalator entwickeln können."
Neben SARS-CoV-2 konzentriert sich Zeisberg mit ihrem Team mittlerweile auch auf eine weitere Erkrankung: Tollwut. “Das ist eine Erkrankung, wo es bis heute, wenn man nicht innerhalb kürzester Zeit behandelt wird, einfach keine wirksame Therapie gibt, wenn man nicht geimpft ist. Deshalb sterben etwa 60.000 Menschen jedes Jahr an Tollwut”, erklärt Elisabeth Zeisberg ihre Motivation.
Zeisberg verfügt über langjährige Erfahrungen mit der CRISPR-Technologie. Als Kardiologin setzt sie CRISPR vor allem zur Erforschung der Organfibrose ein – der fehlerhaften Vernarbung von Organen wie dem Herzen. An ihrer Arbeit fasziniert die Wissenschaftlerin vor allem die Entwicklung von Neuem und die Perspektive, etwas zu bewegen. “Aber auch die Lehre und die Förderung von jungen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern macht mir Freude”, sagt Zeisberg.
Als Mentorin ist es ihr besonders wichtig, anderen Frauen ein Vorbild zu sein. Die Mutter von vier Kindern weiß: “Frauen haben es immer noch schwerer als Männer, wenn sie Kinder haben und Vollzeit arbeiten. Ich möchte jungen Frauen Mut machen, das zu tun, was sie wollen.”
Als Mentorin ist es ihr besonders wichtig, anderen Frauen ein Vorbild zu sein. Die Mutter von vier Kindern weiß: “Frauen haben es immer noch schwerer als Männer, wenn sie Kinder haben und Vollzeit arbeiten. Ich möchte jungen Frauen Mut machen, das zu tun, was sie wollen.”
Newsletter
Für die Anmeldung zum SPRIND Newsletter gelten die aktuellen Datenschutzhinweise.