Wie iGUARD Viren ausschaltet
Viren sind eine unberechenbare Bedrohung für die weltweite Gesundheit, für Wirtschaft und Gesellschaft - das wissen wir spätestens seit der SARS-CoV-2 Pandemie. Seit Beginn der Pandemie sind mehrere Millionen Tote zu beklagen. Noch immer fehlt es an wirksamen Therapeutika gegen SARS-CoV-2 und neu auftretende Varianten. Tatsache ist: Auch gegen viele anderen Viren gibt es bis heute keine Therapeutika. Potenzierende Viruslast, hohe Mutationsraten und limitierte Angriffspunkte sind Viren inhärent, machen sie zu wahren „Überlebenskünstlern“ und stellen hohe Anforderungen an die Wirkstoffentwicklung. Das große Verlangen die Pandemie zu überwinden, verhalf neuen Technologien auf der Basis von mRNA und ebenso neuen Wegen in der drug delivery zum schnellen Durchbruch in der Impfstoffentwicklung - entgegen den Erwartungen vieler Experten.
Analog dazu braucht es Durchbrüche in der antivirale Wirkstoffentwicklung. Es braucht hochinnovative Ansätze, die eine Bekämpfung von viralen Infektionen ermöglichen. Deswegen unterstützt die SPRIND mit dieser Challenge neue technologische Ansätze für Sprunginnovationen zur Bekämpfung von viralen Infektionen.
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Ziel der Challenge: Neue Ansätze für die Wirkstoffentwicklung antiviraler Therapeutika
Ziel der Challenge ist es mit bahnbrechenden Technologien das Repertoire an antiviralen Therapeutika zu erweitern, damit in Zukunft neue Behandlungsmöglichkeiten zur Auswahl stehen und Patient:innen schnell geholfen werden kann. Die Challenge Teams entwickeln Ansätze für Breitbandvirostatika und Plattformtechnologien zur schnellen Entwicklung antiviraler Wirkstoffe. Am Ende der Challenge soll der aus dem Lösungsansatz hervorgegangene Wirkstoff in einem der Entwicklungsstufe angepassten Proof of Concept getestet werden.
Die Teams
CRISPR/CAS13
Team CRISPR antivirals nutzt das antivirale CRISPR/Cas-Abwehrsystem, das in Millionen von Jahren der Evolution von Bakterien perfektioniert wurde, um die Vermehrung und die zytopathischen Wirkungen von RNA-Viren wie SARS-CoV-2 durch Spaltung ihres viralen Genoms und ihrer mRNA zu blockieren.
iGUARD platform
Das iGUARD-Team entwickelt molekulare Therapeutika der nächsten Generation auf RNAi-Basis gegen Atemwegsviren und nutzt dabei maschinelles Lernen zur automatischen Identifizierung von Zielstrukturen sowie eine optimierte Vektorplattform für die Verabreichung und präklinische Validierung in humanen, patientenrelevanten Modellen.
Virustrap
Das Team Virustrap nutzt die DNA-Origami-Technologie, um Fallen für Viren im Nanomaßstab zu bauen.
MucBoost
Das Team MucBoost entwickelt ein Upgrade gegen Krankheitserreger: zur Verstärkung der antiviralen Wirksamkeit von Schleim.
Die Teilnahme an der Challenge fordert die Teams voll und ganz. Wir begleiten und fördern Sie deshalb intensiv und individuell. Dazu gehört die Finanzierung der Teams genauso wie eine individuelle Betreuung durch eine:n Challenge Coach:in, der:die einschlägige Erfahrung im Challenge-Bereich hat und selbst schon Innovationen mit hohem Impact umgesetzt hat.
Im ersten Jahr der Challenge hat die SPRIND die Arbeit der Teams bereits mit bis zu 700.000 Euro finanziert, im zweiten Jahr mit bis zu 1,5 Millionen Euro sowie im laufenden dritten Jahr mit bis zu 2,5 Millionen Euro. Damit sich die Teams voll und ganz auf ihre Innovationen konzentrieren können, finanzieren wir schnell und unbürokratisch.
Noch einen Schritt weiter gedacht: Ideen mit dem Potential für Sprunginnovationen müssen in den Markt gebracht werden, um Patient:innen zugute zu kommen. Deswegen unterstützt die SPRIND Projekte mit Sprunginnovationspotential auch nach Ende der Challenge weiter.
Im Oktober 2023 hat die Expertenjury im Auftrag der SPRIND die Teilnehmer für die dritte und letzte Stufe der Challenge "Broad-Spectrum Antivirals" ausgewählt. Vier Teams erhalten für die kommenden zwölf Monate jeweils bis zu 2,5 Millionen Euro für die Weiterentwicklung ihrer radikal neuen Wirkstoffe gegen virale Krankheiten.
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Science-Youtuber Jacob Beautemps stellt bei Breaking Lab die sechs Challenge-Teams der 2. Stufe vor
Revolution in der Medizin? Jacob Beautemps schaut sich die CRISPR CAS Technologie genauer an
Unsere Jury aus Wissenschaftler:innen und Science Entrepreneurs wählt unter allen Bewerbungen die Teams aus, die das Zeug dazu haben, Sprunginnovationen umzusetzen.
Joachim Spatz
Karin Mölling
Detlev Riesner
Nikolaus Rajewsky
Manfred Schubert-Zsilavecz
Holger Reithinger
vom 28.02.2022
Was ist eine „Innovation Challenge“? Welche Rolle spielen dabei Wettbewerb und Kooperation? Und worum geht es bei den aktuellen Challenges der SPRIND? Unser Host Thomas Ramge fragt: Dr. Diane Seimetz, Mitgründerin von Biopharma Excellence und Innovationscoach, sowie Dr. Jano Costard, Challenge Officer der Bundesagentur für Sprunginnovationen
Sie haben weitere Fragen?
Wenn Sie Fragen oder Anregungen haben, können Sie uns gerne unter challenge@sprind.org kontaktieren.
Auf die nächste Pandemie will Prof. Dr. Dr. Axel Schambach vorbereitet sein: “Unser Ziel ist es, sehr schnell maßgeschneiderte Therapien entwickeln zu können”. Normalerweise dauert die Entwicklung eines neuen Medikaments mehrere Jahre bis Jahrzehnte – für Viren eine enorme Zeitspanne. “Wir haben bei SARS-Cov-2 gesehen, wie schnell ein Virus mutieren kann. Erst kam die Alpha-Variante, dann die Delta-Variante, dann Omikron, und jetzt haben wir wieder neue Varianten, sodass die Impfstrategien, die ursprünglich sehr schnell entwickelt wurden, nicht ganz gegriffen haben”, erklärt Schambach, der Professor für Molekulare Medizin und Gentherapie an der Medizinischen Hochschule Hannover ist. “Was wir aber immer sehr früh wissen – und das war auch bei dem Virus aus Wuhan der Fall – ist, wie das Virus genetisch aufgebaut ist.” Mit Hilfe künstlicher Intelligenz will er diese Informationen mit anderen Virenstämmen abgleichen. "Wir schauen, ob es bestimmte Achillesfersen gibt, die man gut angreifen kann, sodass das Virus Schwierigkeiten hat, entsprechend zu mutieren."
Sobald die siRNA in die Wirtszelle gelangt, durchsucht die Zelle die virale mRNA nach einem komplementären Abschnitt. Wurde das genetische Gegenstück zur siRNA identifiziert, verbinden sich mRNA und siRNA zu einem Doppelstrang. “Wenn das passiert, sprechen wir von RNA-Interferenz”, erklärt Schambach.
Der Doppelstrang wird von einem Enzym, einem Bestandteil der Argonautenproteine, erkannt und in kleine Stücke zerschnitten. Die mRNA hat die Aufgabe, die genetische Information des Virus zur Proteinsynthese zu transportieren. Die zerschnittenen mRNA-Fragmente können aber nicht mehr als Vorlage für die Proteinproduktion genutzt werden. Dadurch wird die Replikation des Virus empfindlich gestört: Es kann sich nicht mehr vermehren. "Wir erzeugen also körpereigene Signale, die dem Körper helfen, das Virus selbst zu zerstören”, fasst der Mediziner zusammen.
“Nach dem Prinzip ‘Simplicity is beautiful’ brauchen wir eigentlich nur die siRNA zu geben. Den Rest erledigt die Zelle selbst", erläutert Schambach die Eleganz der Methodik. “Wir müssen nur wie beim Dominospiel den ersten Anstoß geben, was unsere Darreichungsform natürlich extrem einfach macht.”
Der Doppelstrang wird von einem Enzym, einem Bestandteil der Argonautenproteine, erkannt und in kleine Stücke zerschnitten. Die mRNA hat die Aufgabe, die genetische Information des Virus zur Proteinsynthese zu transportieren. Die zerschnittenen mRNA-Fragmente können aber nicht mehr als Vorlage für die Proteinproduktion genutzt werden. Dadurch wird die Replikation des Virus empfindlich gestört: Es kann sich nicht mehr vermehren. "Wir erzeugen also körpereigene Signale, die dem Körper helfen, das Virus selbst zu zerstören”, fasst der Mediziner zusammen.
“Nach dem Prinzip ‘Simplicity is beautiful’ brauchen wir eigentlich nur die siRNA zu geben. Den Rest erledigt die Zelle selbst", erläutert Schambach die Eleganz der Methodik. “Wir müssen nur wie beim Dominospiel den ersten Anstoß geben, was unsere Darreichungsform natürlich extrem einfach macht.”
Derzeit konzentriert sich das Team um Axel Schambach auf Parainfluenzaviren. Das ist eine Virusfamilie, die eine leichte Erkältung, aber auch schwerere Atemwegserkrankungen wie Bronchitis und Lungenentzündung auslösen kann, was besonders bei immunsupprimierten und transplantierten Patienten lebensbedrohliche Konsequenzen haben kann. Die bisherige Behandlung von Parainfluenza-Infektionen konzentriert sich nur auf die Linderung der Symptome, da es keine spezifische antivirale Therapie gibt.
Das soll sich ändern. “Wir haben uns im Prinzip das ganze Genom mit KI angeschaut und untersucht, welche Bereiche der viralen mRNA besonders vulnerabel und zugleich resistent gegen Mutationen sind", erklärt Schambach. An die ausgewählten Bereiche sollen kleine, komplementäre RNA-Schnipsel – sogenannte siRNAs (small interfering RNA) – andocken. “Im Prinzip müssen die RNA-Schnipsel nur zwischen 16 und 20 Basenpaare lang sein. Da ein Virusgenom relativ groß ist, können wir es mit den RNA-Schnipseln an mehreren Stellen angreifen”, erklärt der Forscher.
Das soll sich ändern. “Wir haben uns im Prinzip das ganze Genom mit KI angeschaut und untersucht, welche Bereiche der viralen mRNA besonders vulnerabel und zugleich resistent gegen Mutationen sind", erklärt Schambach. An die ausgewählten Bereiche sollen kleine, komplementäre RNA-Schnipsel – sogenannte siRNAs (small interfering RNA) – andocken. “Im Prinzip müssen die RNA-Schnipsel nur zwischen 16 und 20 Basenpaare lang sein. Da ein Virusgenom relativ groß ist, können wir es mit den RNA-Schnipseln an mehreren Stellen angreifen”, erklärt der Forscher.
Da sich das Team auf Atemwegsviren konzentriert, will es ein inhalierbares Therapeutikum entwickeln. “Das ist besonders spannend, weil es in der Pharmaindustrie relativ wenige Firmen gibt, die sich darauf fokussieren”, sagt Schambach. “Das heißt, wir haben hier wirklich Neuland betreten und dann in der Zellkultur gezeigt, dass es funktioniert. Nicht nur im Tierversuch, sondern auch in lebenden Lungenzellen, die wir Patienten entnommen haben.”
Therapeutika, die auf RNA-Interferenz (RNAi) beruhen, stellen eine neue Klasse von Medikamenten dar. Das erste RNAi-Therapeutikum wurde 2018 für die Behandlung von Patienten zugelassen. Derzeit werden RNAi-Medikamente für verschiedene Indikationen in klinischen Studien untersucht. “RNAi ist breit anwendbar für alle möglichen Virusinfektionen und vor allem auch für solche, die wir noch gar nicht kennen", schwärmt Schambach und fügt hinzu: "Außerdem gibt es einfach sehr viele Krankheiten, bei denen die Überexpression eines Proteins das Problem ist. Auch da können wir gezielt angreifen und das selbstregulierend wieder auf das richtige Niveau bringen.”
Therapeutika, die auf RNA-Interferenz (RNAi) beruhen, stellen eine neue Klasse von Medikamenten dar. Das erste RNAi-Therapeutikum wurde 2018 für die Behandlung von Patienten zugelassen. Derzeit werden RNAi-Medikamente für verschiedene Indikationen in klinischen Studien untersucht. “RNAi ist breit anwendbar für alle möglichen Virusinfektionen und vor allem auch für solche, die wir noch gar nicht kennen", schwärmt Schambach und fügt hinzu: "Außerdem gibt es einfach sehr viele Krankheiten, bei denen die Überexpression eines Proteins das Problem ist. Auch da können wir gezielt angreifen und das selbstregulierend wieder auf das richtige Niveau bringen.”
Der große Vorteil der Technologie ist vor allem, dass durch die Unterstützung des KI-Algorithmus und der darauf abgestimmten präklinischen Entwicklungspipeline sehr schnell geeignete siRNAs gefunden und synthetisiert werden können. Axel Schambach, der selbst längere Zeit in Zentralafrika gearbeitet hat, ist es wichtig, dass neue RNAi-Medikamente nicht nur schnell, sondern auch kostengünstig produziert werden: “Jeder Patient, der die Therapie braucht, sollte auch davon profitieren können. Und das schließt für mich explizit auch Entwicklungs- und Schwellenländern ein.”
Vom Erfolg seiner Forschung ist Schambach vor allem wegen seiner Kollegen und Kolleginnen überzeugt: “Wir haben ein ganzes Team von Leuten, die sich für neue Themen begeistern, die vor Herausforderungen nicht zurückschrecken, die auch nicht beim ersten Problem aufgeben, sondern bestrebt sind, innovativ neue Dinge voranzutreiben.” Vor allem das Fördern und Fordern junger Kolleginnen und Kollegen liegt ihm am Herzen: “Es ist uns besonders wichtig, junge Leute im Team zu haben, die solche Entwicklungen langfristig tragen können und auch in den nächsten Jahrzehnten am Ball bleiben.” Das iGUARD-Team rund um Axel Schambach, Philippe Vollmer Barbosa, Prof. Armin Braun und Prof. Adrian Schwarzer versucht, Menschen mit unterschiedlichen Kernkompetenzen zusammenzubringen: “Dementsprechend ist vieles von dem, was wir machen, eine synergistische Teamleistung, bei der wir gemeinsam die richtigen Lösungen für die Medizin von morgen finden.”
Vom Erfolg seiner Forschung ist Schambach vor allem wegen seiner Kollegen und Kolleginnen überzeugt: “Wir haben ein ganzes Team von Leuten, die sich für neue Themen begeistern, die vor Herausforderungen nicht zurückschrecken, die auch nicht beim ersten Problem aufgeben, sondern bestrebt sind, innovativ neue Dinge voranzutreiben.” Vor allem das Fördern und Fordern junger Kolleginnen und Kollegen liegt ihm am Herzen: “Es ist uns besonders wichtig, junge Leute im Team zu haben, die solche Entwicklungen langfristig tragen können und auch in den nächsten Jahrzehnten am Ball bleiben.” Das iGUARD-Team rund um Axel Schambach, Philippe Vollmer Barbosa, Prof. Armin Braun und Prof. Adrian Schwarzer versucht, Menschen mit unterschiedlichen Kernkompetenzen zusammenzubringen: “Dementsprechend ist vieles von dem, was wir machen, eine synergistische Teamleistung, bei der wir gemeinsam die richtigen Lösungen für die Medizin von morgen finden.”
“Jeder Patient, der die Therapie braucht, sollte auch davon profitieren können. Und das schließt für mich explizit auch Entwicklungs- und Schwellenländern ein.”
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